CAUSAS DO SÍNDROMA DE RETT 

A etiologia do Síndroma de Rett permaneceu desconhecida até 1999. A ocorrência no sexo feminino sugeria uma base Genética, nomeadamente uma mutação dominante no cromossoma X com efeito letal no sexo masculino ⁽¹⁾. Neste contexto o facto da maioria dos casos serem esporádicos, sem outros familiares afectados, seria compatível com o aparecimento de neo-mutações ⁽¹⁾. Em 1998 os estudos de ligação génica envolvendo os raros casos familiares de síndroma de Rett sugeriram a presença de um locus na região Xq28 ⁽⁴⁾. A pesquisa de mutações em vários genes candidatos culminou na descoberta recente de mutações no gene MECP2 em várias crianças com síndroma de Rett ⁽⁵⁾. 

O gene MECP2 codifica a proteína MeCP2 («methyl­CpG binding protein 2») que tem função de inactivação de outros genes através de mecanismos de repressão da transcrição envolvendo a ligação a regiões CpG metiladas ⁽⁵⁾. O síndroma de Rett resultará provavelmente de uma expressão excessiva de alguns genes que habitualmente se encontram silenciados. A identificação e a avaliação da expressão dos possíveis genes alvo da proteína MeCP2, nomeadamente ao nível do sistema nervoso central, poderão, no futuro, vir a permitir uma melhor elucidação dos mecanismos patogénicos do síndroma de Rett. Uma outra possibilidade é a de desenvolver uma terapêutica que permita normalizar a regulação dos genes afectados ⁽⁵⁾.

Um estudo recente identificou mutações no gene MECP2 em 80% dos casos de síndroma de Rett clássico (esporádicos ou familiares) e em 20% dos casos com características sugestivas deste diagnóstico ⁽⁹⁾. Neste grupo de doentes, a gravidade clínica parece correlacionar-se com o tipo de mutação. Uma outra casuística ⁽¹⁰⁾ identificou mutações em 45% dos casos esporádicos mas em nenhum dos casos familiares estudados. Assim, as mutações no gene MECP2 representam uma proporção importante dos casos de síndroma de Rett mas existirão provavelmente outros factores ainda não identificados na etiologia desta doença. Por outro lado foi demonstrada a presença de mutações no gene MECP2 em familiares de doentes com síndroma de Rett (dois do sexo feminino, uma com perturbações neurológicas discretas e um do sexo masculino com encefalopatia congénita) ⁽¹¹⁾. Estes dados sugerem que as mutações no gene MECP2 não se limitem ao síndroma de Rett e possam ser a causa de situações com um espectro fenotípico mais alargado ⁽¹¹⁾. 

No momento actual, a descoberta de mutações no gene MECP2 responsáveis pela doença permite a sua utilização como método eficaz de confirmação precoce da doença, o estabelecimento do prognóstico e a previsão de um baixo risco de recorrência em irmãos de casos isolados (99,5% dos casos são esporádicos ⁽¹¹⁾), o que dificilmente poderá ser garantido se houver incerteza ou ausência de diagnóstico, e ainda a sua aplicação ao diagnóstico pré-natal. No futuro, atendendo às características do síndroma de Rett, nomeadamente à existência de um intervalo livre assintomático, será possível admitir a esperança de que os progressos na compreensão da doença possam culminar no desenvolvimento de intervenções terapêuticas pré-sintomáticas eficazes. 

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